Spider-Man razem ze swoją dziewczyną Gwen Stacy szukają sposobu, aby pokonać doktora Curta Connorsa, który stał się zmutowanym Jaszczurem.

Ray, specjalista od PR, w dowód wdzięczności za uratowanie życia przez Hancocka, postanawia odbudować jego reputację. 

Peter Parker mierzy się zarówno z byciem superbohaterem, dorastaniem, jak i człowiekiem Jaszczurem.