Początek lat sześćdziesiątych, u szczytu kryzysu kubańskiego amerykańskie tajne służby porywają wybitnego matematyka Joshuę Mansky’ego.

Spider-Man razem ze swoją dziewczyną Gwen Stacy szukają sposobu, aby pokonać doktora Curta Connorsa, który stał się zmutowanym Jaszczurem.

Peter Parker mierzy się zarówno z byciem superbohaterem, dorastaniem, jak i człowiekiem Jaszczurem.