Gdy z więzienia ucieka pałająca żądzą zemsty baronowa narkotykowego kartelu, bohaterowie stają przed największym wyzwaniem w swojej dotychczasowej karierze.

Spider-Man razem ze swoją dziewczyną Gwen Stacy szukają sposobu, aby pokonać doktora Curta Connorsa, który stał się zmutowanym Jaszczurem.